1、名詞概念

COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡稱COS，現(xiàn)在簡稱CEP； ASMF/EDMF：活性成分檔案/歐洲藥物主文件（Active Substance Master file/European Drug Master File）； EDQM：歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

2、CEP/COS申請根據(jù)歐盟有關指令，任何希望在歐洲共同體市場上市的人用藥品（指制劑藥品）必須通過不同的程序（成員國程序、互認程序、非集中審評、集中程序）向有關主管當局（成員國或EMA）提出藥品上市許可申請（Marketing Authorization Application，簡稱MAA），經過審查評價后獲得上市許可（Marketing Authorisation ,簡稱MA）后才能夠合法上市。 MAA審評中有關原料藥的信息可通過三種形式提供：

（1）直接包含在MAA的申請文件中 原料藥信息必須全部在MAA文件中公開，以供審查和評價。因此當MA申請人和原料藥供應商不是同一人、而原料藥供應商又不愿意將原料藥的某些有價值信息披露給MA申請人時，這種方式就不適用。

（2）通過EDMF程序 EDMF程序是原料藥供應商以一個獨立的歐洲藥物主文件（European Drug Master File,簡稱EDMF）將原料藥的質量信息直接提供給當局，用以支持某一個MAA的評審。 EDMF程序的缺點是，當多個制劑產品的MAA都使用同一個原料藥供應商時，原料藥供應商必須向每一個用戶提供不同要求的信息，而不同藥管當局都要對同一個供應商的同一原料藥各評審一遍，這無論對工業(yè)界還是對管制當局都是一種負擔和資源的浪費。這種情況，對于那些有統(tǒng)一歐洲藥典標準的原料藥同樣存在。為此，歐洲委員會通過決議，指定由歐洲藥典委員會分立出“歐洲藥品質量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一譯“歐洲藥品質量理事會”）,建立新的程序以解決這個難題，此即CEP程序。 

（3）CEP程序 法規(guī)依據(jù)： 1998年，根據(jù)《公眾健康委員會決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質量管理局”（EDQM），對于已經收載到《歐洲藥典（EP）》的原料藥啟動了一個獨立的質量評價程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡稱COS，現(xiàn)稱CEP），對于通過認證的原料藥，將授予一個“歐洲藥典適用性證書”，即CEP證書。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書信息替代CTD格式中的原料藥資料部分。

認證內容： CEP認證分兩部分工作：申請文件評審和生產現(xiàn)場的符合性檢查。 申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產品的質量控制。 現(xiàn)場檢查的核心是兩個符合：現(xiàn)場實際情況與申請文件符合；產品的生產與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。 現(xiàn)場檢查不是所有產品簽發(fā)證書的充要條件，但申請人必須承諾無論是證書前或證書后都愿意接受現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場檢查通常是高風險產品證書發(fā)放的前提條件。

申請人資格： 全世界的原料藥生產商或其代理商均可以作為CEP證書的申請人和證書持有人。 擬申請藥品的資格： 收載于《歐洲藥典》的非專利保護的原料藥和輔料均可申請CEP。

二、項目目標

1. CEP申請文件的制作及CEP證書獲得， 包括CEP新申請，變更（藥典升級）和更新；

2. 以提交的申請文件、歐洲原料藥GMP法規(guī)（ICH Q7 GMP）及歐盟其它GMP相關要求和指南為標準，指導和帶領客戶進行生產現(xiàn)場GMP“軟”、“硬”件的整改與完善，幫助客戶全面做好EDQM的“現(xiàn)場符合性檢查”的各項準備工作,最終通過現(xiàn)場檢查。

三、服務內容

1、現(xiàn)場考察，了解現(xiàn)狀       

（1）了解客戶關于CEP申請工作的政策、計劃、目標與要求；        

（2）了解申請文件所需要的信息的具備情況；        

（3）了解GMP的“軟、硬件”符合情況；        

（4）根據(jù)現(xiàn)場考察，做出客觀評估，給出評估結論；        

（5）結合企業(yè)實際，提出總體安排意見，討論確定證書申請項目的政策和策略。 

2、申請文件制作       

（1）根據(jù)總體安排意見及已確定的政策和策略，提出具體的項目工作任務列表。        （2）提供中文申請文件的編寫大綱。        

（3）對客戶基礎資料的準備人員進行培訓，包括：EDQM介紹；原料藥的CEP申請；CEP編寫大綱培訓(怎樣準備CEP申請文件的基礎材料)。        

（4）關鍵與困難信息資料的準備策略。        

（5）指導或提供必要的實驗方案。        

（6）對客戶提供的中文基礎資料進行審核與確認。        

（7）按照客戶提供的基礎材料，編寫制作英文的主體申請文件（M3）。        

（8）負責撰寫專家摘要報告（M2）和制作行政申請信息部分（M1）。        

（9）負責申請文件的遞交和與歐洲藥管當局的聯(lián)絡。       

（10）負責申請過程中歐洲藥管當局對申請文件提出的問題做出補充和修正。

3、現(xiàn)場符合性檢查

工作內容：         

a. 成立項目工作組，起草建立項目的工作任務列表；         

b. 全面了解申請產品的生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態(tài)和物流量；         

c. 根據(jù)生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態(tài)和物流量，審核工藝布局的GMP符合性及實際生產的合理性；         

d.全面了解申請產品本身、各種生產用物料和中間體的物質特性，結合各生產步驟的物流性質、狀態(tài)和物流量，審核廠房設施、特別是廠房內表面及其附屬小功能設施、設備器具、特別是關鍵設備和器具的GMP符合性、生產適用性和實用性；         

e. 結合了解到的申請產品的生產工藝、各生產步驟的物流性質、狀態(tài)和物流量，申請產品本身、各種生產用物料和中間體的物質特性，全面審核已建立的GMP管理的文件體系和關鍵文件的完整性與合理性，包括管理規(guī)程、操作規(guī)程和各種標準文件等；          

f. 全面審核GMP體系的運行狀況：按照管理規(guī)程、操作規(guī)程和各種標準文件，全面審核執(zhí)行和落實情況，同時審核各種記錄的GMP符合性；         

g.根據(jù)現(xiàn)場調查情況，與客戶共同確定工作任務列表；         

h. 針對發(fā)現(xiàn)的問題和缺陷提出整改意見和方案，根據(jù)需要，執(zhí)行2－4輪的“審計與整改”；    i. 重點專項審核與完善。QC的運行情況：樣品管理與控制、數(shù)據(jù)管理與控制、儀器設備的驗證/確認及預防性維護保養(yǎng)、分析方法驗證/確認，關鍵操作SOP與記錄等；關鍵生產步驟和關鍵設備的驗證；關鍵設備、設施的預防性維護與保養(yǎng)；生產過程中的特別物料管理；年度質量回顧與變更、偏差處理。          

j. 根據(jù)實際需要提供培訓，包括ICH Q7 GMP詳解與實踐運用；CEP申請的現(xiàn)場檢查要求；EDQM現(xiàn)場檢查程序及關鍵點；關鍵的驗證；迎檢培訓；實際需要的其他專題培訓。         

k. 特殊規(guī)程建立、驗證方案提供及其實施指導；          

l. 提供專家及技術人員進行的聯(lián)合“模擬預檢”，并提出整改意見。       

m. 指導填寫現(xiàn)場檢查所必須的工廠主文件（Questionnaire/SMF）。        

n. 指導現(xiàn)場檢查的組織和策劃。        

o. 參與現(xiàn)場檢查，提供技術翻譯支持。        

p. 協(xié)助對檢查結果中的缺陷“關閉”并回饋EDQM。

四、項目流程

 CEP服務：

（1）CEP新申請

（2)CEP變更（含藥典升級）和更新

五、公司優(yōu)勢

中國大陸地區(qū)CEP的推廣者和代言人，曾幫助EDQM把CEP引入中國大陸并使其廣泛得知和應用。公司成立至今，已獲得CEP證書N張，涉及產品數(shù)十種，其中包括化學合成，提取和發(fā)酵類產品，在CEP申請方面可謂是身經百戰(zhàn)。與此同時，通過多年的合作與EDQM建立了極其良好的關系。